Spike Jonzes originella film om marionettdockspelaren Craig som hittar en portal till John Malkovichs hjärna. I 15 minuter kan den som går in där vara John Malkovich. Tillsammans med den supersexiga men svårflirtade Maxine ser han möjligheten att göra pengar på portalen och de börjar sälja biljetter in i John Malkovichs hjärna. Men när det hela intensifieras och Craigs hustru Lotte lägger sig i får det hela oanade konsekvenser och till sist börjar även John Malkovich ana att allt inte är som det ska...